近期,有一個醫療史上一個重大突破,倫敦大奧蒙德街兒童醫院的海廉.史賓賽(Helen Spencer)醫師與美國匹茲堡大學的葛拉漢.哈福爾(Graham Hatfull)教授合作,成功完成人類史上首例以「基改噬菌體」治療人體感染疾病的試驗。

噬菌體是自然界中最豐富,數量最龐大的有機體。由法國巴斯德研究所的費里斯·代列爾博士於1917年所發現,並在1919年曾首次嘗試將噬菌體用於細菌性痢疾治療。然而隨著抗生素的興起,噬菌體也就淡出了舞台。

但數十年後,全球抗生素的濫用所導致的環境抗藥性,讓感染症治療有了「新思維」,而基因編輯技術的逐漸成熟,也讓人類透過「基改」的方式,用噬菌體治療細菌感染。可見,不論是新藥開發或疾病治療,關鍵在思維的突破。

上述試驗,是治癒一名被超級細菌感染的「囊狀纖維化」(Cystic Fibrosis),且原已無藥可治患者。這個結果也於上(5)月8日發表在醫學期刊《Nature Medicine》。

囊狀纖維化是染色體異常所導致的罕見疾病,患者身上的腺體因無法傳送氯離子,致使分泌物黏稠而容易阻塞管道,讓細菌異常繁殖與感染周身。據統計,全球約有7萬人罹患此病。根據2017年美國囊性纖維化基金會的報告指出,患者的平均餘命中位數只有30.7歲,死亡主因為肺部感染。

上述試驗中,一位英國15歲的囊狀纖維化患者,肝肺均罹病,多次手術與細菌感染損及肺部,而在雙側肺移植手術後,併發瀰漫性膿腫分枝桿菌(Mycobacterun abscessus)感染。這株超級細菌不僅對所有抗生素具抗性,更使患者全身出現20多個無法癒合的潰瘍。無計可施下,史賓賽醫師決定求助噬菌體專家-葛拉漢教授。

葛拉漢教授首先從15,000種噬菌體庫中,篩選出可殺死膿腫分枝桿菌的噬菌體,再利用基因編輯與突變技術製作出強效變異株,經合併測試取得病菌清除率與辨識率最高的噬菌體「雞尾酒配方」。在治療下,患者的症狀迅速獲得控制,九天成功出院,六周後,不僅身上的傷口近乎癒合,連肺、肝功能都獲得大幅改善。

近年,因抗生素濫用導致多種超級細菌肆虐,醫界緊縮抗生素使用。根據專業投資機構DriveAB 2018年的報告,開發一個新型抗生素需費時十年、花費10億美元,但新藥上市後,銷售卻受到限制,讓許多大藥廠逐漸退出抗生素市場。

世界衛生組織(WHO)警告,如果細菌抗藥性問題未獲改善,在缺乏新藥物的情況下,2050年細菌感染將造成全球每年1,000萬人死亡。為增加藥廠投入意願,去年美國FDA前局長Scott Gottlieb曾建議,未來醫院每年支付一筆使用費給抗生素藥廠,亦有人建議提高抗生素研發的鼓勵獎金,但藥界回響甚微。

近年多篇以「窄譜抗生素」或「特殊營養干預」的研究顯示,細菌善於分享彼此基因,擁有抗藥基因的細菌亦然。因此,發展專一性高的新藥,減少對環境其他菌叢的影響已成共識。且專一性新藥沒有環境抗藥性的問題,有機會擺脫限制,成為廣泛使用的新一代藥物。

其中,噬菌體就是專一性高,開發成本低廉的藥物,且過去被人詬病最多的可控性,也在近年基因編輯技術的突破下獲得解方。今年1月,美國嬌生公司(J&J)旗下的楊森(Janssen)製藥就與噬菌體公司Locus Biosciences簽下高達8.18億美元的合作案,雙方將利用基因編輯技術(CRISPR-Cas3)製作基改噬菌體(crPhage™),並應用於臨床感染症治療。去年7月,加州大學聖地牙哥分校成立了北美第一個「噬菌體應用與治療創新中心」,今年1月更被美國FDA核准進行臨床噬菌體的靜脈注射試驗,這顯示FDA已開始重新審視噬菌體治療感染症的巨大潛力。

根據Market Study Report指出,2017年全球噬菌體市場只有568萬美元,相較每年100億美元的細菌感染藥物市場,還有極大的成長空間。未來,噬菌體這「奈米小尖兵」是否能另闢新局,成為全球超級細菌危機的解方,全球科學界與醫藥界正拭目以待。(作者是鑽石生技投資研究室研究員)

【2019-06-03╱經濟日報╱A17╱生技】

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